病例
臨床症狀和理學發現
一位二個月大的男嬰因為水瀉四天被送來急診。
回顧他的病史, 這個男嬰是自然分娩出的足月兒, 周產期並無特別感染或缺氧的情況。 他在三天大時就曾發生血小板減少以及口腔黏膜出血, 當時的診斷是特發性血小板低下紫斑症 (idiopathic thrombocytopenic purpura)。 然而, 在類固醇及人類免疫球蛋白的注射下, 血小板數目過低的情形遲遲未獲改善。 而軀幹及四肢的濕疹也自出生後開始反覆發作。
家族史方面, 他有一個哥哥在兩天大時因為不明原因死亡。 一位姊姊有異位性皮膚炎。
理學檢查發現額頭﹑頭皮﹑頸部﹑和胸口有濕疹。
實驗室和影像檢查
抽血發現有白血球增加﹑血小板減少的情形。血液及大便檢查並未鑑定或培養出特殊的病菌。 較有意義的檢查結果是血液抹片發現血小板體積過小。 把這項發現與他之前持續性血小板減少和反覆濕疹的病史﹑以及兄長早么的家族史放在一起綜合判斷, 於是乎診斷他患有Wiskott-Aldrich 症候群 (Wiskott-Aldrich syndrome)。 此時檢查的免疫球蛋白G﹑A﹑M (IgG﹑IgA﹑IgM)以及分裂原反應（mitogen response）皆在正常範圍內。
治療和病程
這位二個月大的男嬰在住院後水瀉情形逐漸獲得改善,
在出院前, 為了日後的骨髓移植, 我们把病人胞姊的血送去做人類白血球組織抗原分型分析 (HLA-typing)。 很幸運地, 結果出來, 所有分型完全符合。 出院後, 他每週規則地回醫院輸血小板。
然而, 兩個月後, 這位男嬰再度被送來急診, 原因是呼吸困難﹑肋間凹陷﹑食慾不振﹑活力欠佳達兩週之久, 以及來診前一天才剛發生的嘔吐﹑躁動﹑及嗜睡。理學檢查發現前囟門凹陷﹑呼吸音無囉音﹑喘鳴﹑或水泡聲﹑但有肋骨下凹陷﹑ 肝脾腫大﹑以及頭皮和驅幹的濕疹。 抽血結果顯示血紅素及血小板偏低 (WBC 5800/ul, Hb 8.9g/dl, PLT 69000/ul), 鉀離子稍低(K 3.4mmol/l), 肝腎功能及其它電解質則在正常範圍內。胸部X光片顯示有兩側間質型的浸潤。
住院後, 病人在輸血﹑矯正電解質﹑及抗生素的治療下病情未見起色。 入院第九天安排的胸部電腦斷層顯示兩側肺野有毛玻璃樣不透光的部份(ground glass opacity) 以及一些支氣管擴張和空腔的形成。 小便及喉頭拭子皆培養出巨細胞病毒。 因此在住院第十一天加上抗病毒藥物ganciclovir以及抗巨細胞免疫球蛋白CMV Immunoglobulin。 之後呼吸窘迫的情形逐漸獲得改善。
然而, 自住院第十九天起, 病人情況再度惡化, 各種併發症接踵而來, 包括敗血性休克﹑反覆輸血引起的移植物對抗宿主疾病(Graft versus host disease, GVHD) ﹑以及上消化道出血, 因此分別給過廣效性抗生素 (vancomycin plus imipenem) , 類固醇, 以及組織胺拮抗劑cimetidine的治療。
爾後病情漸驅穩定, 病人於是在第四十六天住進骨髓移植室, 第五十二天接受其胞姊的骨髓移植, 第六十七天轉回普通病房隔離室。
第八十二天做的骨髓抽吸術檢查(Bone marrow aspiration)結果顯示骨髓細胞數目正常良好, 而且性染色體已由男性(46, xy)轉換為女性(46, xx), 證實骨髓移植成功。 此後恢復情況佳, 並無移植物對抗宿主疾病(GVHD)的產生, 且自入院後第九十天起不再需要輸血小板。 病人順利於第一百一十天出院。
門診追蹤情況良好, 免疫抑制劑所需劑量逐漸降低, 病人於一歲六個月大時已不再需要任何的藥物控制。
討論
流行病
美國的統計資料顯示每一百萬個新生兒中會有四個罹病, 多見於男性。
致病機轉
此病主要是因為WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein)基因的突變。 這個基因位於Xp11.22-11.23, 是在性染色體接近著絲粒(centromere)的地方, 其表現的蛋白質是一種轉錄因子(transcription faction), 可控制細胞內肌動蛋白纖維(actin filament)的組裝, 但是僅限於在血小板及淋巴球中表現。 因此WASP基因一旦發生問題, 便會連帶影響血小板及免疫的功能。 至於濕疹或異位性皮膚炎的形成則與T淋巴球的功能異常有關。
臨床表現
Wiskott-Aldrich syndrome是一個性聯隱性遺傳(X-linked recessive)的疾病, , 其主要特徵有:
(1) 血小板低下型紫瘢(thrombocytopenic purpura), 合併小而缺陷的血小板 (small defective platelet):
由於其先天性的血小板數目低下且功能異常, 病人通常在出生後數週至數個月內就會出現割包皮處流血不止或長期血便的情形, 也有人以血尿﹑流鼻血﹑及黏膜皮膚點狀出血 (petechiae) 來表現。顱內出血的併發症, 有致命的危險
(2) 濕疹或異位性皮膚炎
此種皮膚的表現多在出生後一個月內出現, 最常見於頭皮﹑臉部﹑身體彎曲皺折處(圖一)﹑及包尿布的地方, 當然身體其他部位也可以。 有時可見serosanguineous crust, 時間久了可看到lichenification。
(3) 反覆感染
反覆感染的主因是免疫功能缺損。 在Wiskott-Aldrich syndrome的病人身上,體液及細胞免疫功能(humoral and cell mediated immunity)皆會受到影響。 體液免疫功能方面, 各種免疫球蛋白有加速製造的傾向並且容易快速代謝掉, 因此各個免疫球蛋白間的濃度有著極大的差異性。 典型的表現是IgM低, IgA及IgE高, IgG正常或稍低。此外, 功能性抗體的產生也會減少, 如受多醣體抗原(polysaccharide antigens)激發的抗體反應會有缺陷。 細胞免疫功能方面, T淋巴球的數目及其對分裂原(mitogen)的反應皆會受到不同程度的影響。
剛出生的小寶寶因為有母親經胎盤傳遞的抗體(placental transmitted maternal antibody)之保護, 尚不易得到感染。 不過, 抗體的濃度只能維持三至六個月之久, 隨著寶寶的生長發育, 母親的抗體將逐漸消失殆盡, 寶寶也將愈來愈承受不起外界病原菌的入侵。 大部分反覆感染的例子都在一歲前開始發生。
一開始的感染源以肺炎雙球菌或其他同樣擁有多醣體夾膜(polysaccharide capsule)的細菌為主, 可導致的疾病包括中耳炎﹑鼻竇炎﹑肺炎﹑腦膜炎﹑及菌血症。隨著年紀增長, T淋巴球的功能會逐漸衰退, 所以病人會愈來愈容易得到Pneumocystis carinii, herpesvirus, 或其他病毒的感染。
(4) 其他
除了上述典型症狀(classic triad)之外, 有些病人還會有以下表現:
淋巴結腫大
肝脾腫大 (常見)
皮膚濕疹的繼發性細菌感染
免疫球蛋白E (IgE) 所媒介的過敏疾病, 如氣喘﹑蕁麻疹﹑食物過敏
自體免疫疾病: 約40%的病人最終至少會得到一種自體免疫疾病, 如血管炎﹑自體免疫溶血性貧血﹑關節炎﹑腎臟疾病﹑皮肌炎。
五分之一的病人會併發癌症, 尤其是有自體免疫症狀的病人。最常見的癌症是非何杰金式淋巴瘤 (Non-Hodgkin lymphoma)。
診斷方式 (摘錄自Pan-American Group for Immunodeficiency, 及 European Society for Immunodeficiency的診斷標準)
1. 確定診斷(definite)
男性病童有先天性血小板低下(<70000/mm3), 小的血小板(平均血小板體積大多< 5 fl), 並且加上至少下列任何一項:
1) WASP基因突變
2) 週邊血液的單核細胞中缺乏WASP mRNA或WASP蛋白質
3) 母親有Wiskott-Aldrich syndrome或 X-linked thrombocytopenia
2. 很有可能(Probable)
男性病童有先天性血小板低下(<70000/mm3), 小的血小板(平均血小板體積大多< 5 fl), 並且加上至少下列任何一項:
1) 濕疹
2) isohaemagglutinins過低以及對多醣體抗原的疫苗反應太差
3) 反覆的細菌﹑病毒﹑或伺機性感染
4) 自體免疫疾病
5) 淋巴網狀癌症 (lymphoreticular malignancy)
6) 單核球衍生細胞之細胞結構的改變(如absent filopodia or podosomes)
3. 疑似(Possible)
男性病童只有先天性血小板低下(<70000/mm3)和小的血小板(平均血小板體積大多< 5 fl), 或者只有先天性血小板低下並加上至少下列任何一項:
1) 濕疹
2) isohaemagglutinins過低以及對多醣體抗原的疫苗反應太差
3) 反覆的細菌﹑病毒﹑或伺機性感染
4) 自體免疫疾病
5) 淋巴網狀癌症 (lymphoreticular malignancy)
4. 例外情形(Exceptional)
符合上述診斷標準的女性病童 (因為non-random X-inactivation)
預後方面, 病人很少活過十歲, 死因多為感染(55%)﹑出血不止(25%)﹑及癌症(10%)。
檢查發現
(1) 白血球及淋巴球數目短少, 嗜伊紅性白血球的數量則有增加的情形
(2) 血小板數目約落在每微升(μL)一千至八萬顆之間, 血小板體積較小且無法正常地聚集, 其細胞存活時間也縮短, 不會有抗血小板抗體的出現
(3) 典型的免疫球蛋白表現型態包括IgM低, IgA及IgE高, IgG大多正常﹑少數稍低。有的小朋友要在好幾歲之後才會表現, 各種免疫球蛋白加總的數值通常在正常範圍之內。
(4) T淋巴球的數目及其對分裂原(mitogen)的反應在早期可以完全正常, 年紀較大的大小孩比較容易出現有T淋巴球數目減少及反應降低的情況。
(5) CD43在淋巴球表面的表現會降低
(6) WASP基因的突變有助於確立診斷
治療新進展
1. 局部類固醇的使用可改善濕疹的嚴重程度。
2. 輸血小板和血漿可降低大量出血的危險。
3. 人類免疫球蛋白可用以治療血小板減少﹑IgG低下﹑或無法製造功能性抗體的病人。
4. 細菌或病毒感染時應給予適當的抗生素或抗病毒藥物。
5. 合併自體免疫疾病的病人可使用免疫抑制劑如類固醇治療。
6. 門診追蹤至少一個月抽血一次, 須包含癌症的偵測及評估。
7. 如果病人有反覆濕疹﹑出血﹑或感染的情形應考慮進行骨髓移植, 且應採用人類白血球組織抗原分型完全吻合的骨髓。成功的骨髓移植可使濕疹消失﹑血小板數目及功能恢復正常﹑免疫功能恢復正常。
8. 無適當骨髓捐贈者的病人可考慮脾臟切除以減少出血傾向。
參考資料
1. Sullivan KE, Mullen CA, Blaese RM et al. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome. Journal of Pediatrics 1994;125:876-85.
2. Thrasher AJ, Kinnon C. The Wiskott-Aldrich syndrome. Clinical & Experimental Immunology 2000; 120:2-9.
3. Filipovich AH, Stone JV, Tomany SC et al. Impact of donor type on outcome of bone marrow transplantation for Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the International Bone Marrow Transplant Registry and the National Marrow Donor Program. Blood 2001; 97:1598-603.
4. Schurman SH, Candotti F. Autoimmunity in Wiskott-Aldrich syndrome. Current Opinion in Rheumatology 2003;15:446-53.
5. Immunodeficiency with thrombocytopenia and eczema (Wiskott-Aldrich Syndrome). In: Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th ed. Saunders, 2004:699.
作者：陳建翰醫師
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