病例
臨床症狀和理學發現
一位七歲女孩來門診求診, 主訴是四個月前陸續開始出現的兩側眼瞼淡
紫羅藍色斑塊(圖一)﹑臉部蝴蝶斑(圖一)﹑兩側手肘(圖二)及手指腳趾小關節鮮紅而發癢的丘疹﹑踝關節疼痛﹑以及近端肌肉的虛弱無力。近一個月以來, 病人的額頭﹑鼻樑﹑及臉頰冒出愈來愈多的丘疹與斑塊, 因此來本院門診求助。
實驗室和影像檢查
檢查結果顯示, 肌肉酵素過高, 肌電圖及肌肉切片異常, 診斷為幼年型皮肌炎(juvenile dermatomyositis)。
治療和病程
治療藥物包括類固醇﹑非類固醇之抗發炎藥物Mobic﹑免疫調節劑Plaquenil﹑及免疫抑制劑Imuran。
在病人定期回門診追蹤的過程中, 可發現其臨床症狀有明顯的改善。不但皮疹逐漸消退, 近端肌肉虛弱無力的情況也獲得好轉, 發病之初所感到力不從心的動作(包括梳頭髮﹑蹲下站起﹑爬樓梯等)現在已能勝任自如。 於是, 為了降低類固醇對小朋友生長發育的負面影響, 我們漸次地降低類固醇的劑量, 由一開始的一天四顆降到四個月後的隔天半顆。 然而, 就在準備停用類固醇之際, 病情卻轉趨惡化, 症狀包括臉頰及眼瞼再度出現皮疹﹑頸部僵硬﹑以及牙關緊閉, 所幸並無吞嚥困難或呼吸窘迫的情形。 其他症狀還包括活力減退﹑食慾不佳﹑疲倦﹑便秘﹑和體重減輕。 因此, 我們將類固醇劑量提高, 並且計畫更進一步的治療。
由於這位女童很明顯地屬於類固醇依賴型病患, 因此我們安排她每個月住院施打免疫球蛋白。 自施打第一劑起算的第三個月, 她的皮疹及肌肉無力的現象開始出現好轉。 在第五個月, 我們加上了環胞靈素, 目的是為了將來能更順利地減量並停用類固醇。 目前病人仍定期施打免疫球蛋白, 病情穩定, 類固醇劑量也在逐漸調降中。
討論
流行病
發病率大約是每年每一百萬個兒童有3.2人發病, 平均發病年齡是6.7歲, 7歲以前發病者病程較輕微, 男女比大約是1比2.3。
致病機轉
疾病的產生目前認為是基因﹑致病菌﹑及自體免疫反應三者間的交互作用所造成。
1. 基因: 美國一項研究指出幼年型皮肌炎的病患中有80%其HLA抗原DQA1*0501呈陽性反應。
2. 致病菌: 在發病前曾被證實的感染原有克沙奇式病毒 B (Coxsackievirus B) 及 A群鏈球菌 (Group A streptococcus)。
3. 自體免疫: 如細胞激素及自體抗體的形成。
至於詳細的致病機轉, 病人體內的病菌或其他抗原和抗體形成的免疫複合物(immune complex)會刺激補體的產生並且傷害血管內皮細胞使其釋出von Willebrand factor antigen。 血管發炎會使小動脈及微血管發生阻塞的情形, 造成局部組織的缺氧壞死。
有研究指出若病人的TNF-α基因的 308 promoter區域發生G變成A的突變, 則較容易有以下特徵, 包括血清裡TNF-α含量較高﹑慢性病程﹑免疫抑制劑的使用需要超過36個月﹑以及較高的機會得到病理性鈣化。
NK細胞及吞噬細胞似乎也扮演著重要的角色。 有研究指出剛發病病人的肌肉組織裡的NK細胞是周邊血液的四倍。 另有研究指出血清中neopterin濃度愈高則肌肉中吞噬細胞的數目亦愈多。
臨床表現
幼年型皮肌炎是小兒科最常見的發炎性肌肉病變, 主要特徵是血管發炎導致的皮膚異常及局部肌肉病變, 對免疫抑制劑會有不錯的反應。
疾病通常是慢慢發生。 一開始先有一些不具特異性的症狀(如輕微發燒﹑疲倦﹑體重減輕﹑躁動), 接下來才是典型皮疹和近端肌肉無力。 無肌肉病變型的幼年型皮肌炎(Amyopathic juvenile dermatomyositis)非常少見, 幾乎所有的病人都有皮膚及肌肉的問題。 至於發生的順序, 有的病人先出現典型皮疹然後才是近端肌肉無力(25%), 有的則是先有近端肌肉無力接著才是典型皮疹(25%), 有一半的病人是同時發生。
1. 典型皮疹
皮疹在受到陽光曝曬的地方會特別明顯。 統計資料顯示, 幼年型皮肌炎病人中最常見的皮疹前五名分別是肢體皮疹(extremity rash, 94%)﹑指甲周圍紅疹(Periungual erythema, 75%)(圖三)﹑紫羅藍色皮疹(Heliotrope rash, 63%)﹑Gottron丘疹(Gottron papule, 56%)(圖三)﹑及蝴蝶斑(Malar rash, 56%)。 肢體皮疹主要分布在手肘及膝蓋的伸展端; 指甲周圍紅疹顧名司義是分佈於手指和腳趾指甲周圍泛紅的皮疹; 紫羅藍色皮疹出現於兩側上眼瞼處並可能延伸至鼻樑; Gottron丘疹指的是出現於手指和腳趾小關節上的丘疹; 蝴蝶斑則是分佈於兩側臉頰並跨過鼻樑的蝴蝶狀斑塊。 此外, 有50-90%的病人會出現臉部水腫及眼瞼微血管擴張的現象(facial edema and eyelid telangiectasia), 38%的病人皮膚會搔癢, 25%的病人會有頭皮發炎的情形, 而慢性頭皮發炎可能導致禿頭。
2. 近端肌肉無力:
一開始是隱晦緩慢地發生而不易察覺。 病人通常是在一些日常生活動作無法順利進行時才會警覺到自己有肌肉無力的情形, 這些動作包括梳頭髮﹑上樓梯﹑從蹲下的姿勢站起。 這種小朋友由蹲下的姿勢站起時會有一種特殊的動作, 他們會用雙手扶著小腿然後雙手交替慢慢地爬上大腿, 借力使力地站起來, 這叫Gower sign。 其他肌肉方面的問題還包括肌肉痛(73%)﹑吞嚥困難(44%)﹑聲音沙啞(43%)﹑腹痛(37%)。 其中吞嚥困難代表較嚴重的預後。
3. 鈣化:
見於30-70%患有幼年型皮肌炎的小朋友, 大部分出現於疾病晚期, 只有少數病例發生在疾病開始的六個月內。 好發於身體容易外傷的地方, 如膝蓋﹑手肘﹑及臀部。
鈣化大約可分為四種形式:
(1) superficialis: 皮膚表淺塊狀的鈣化
(2) circumscripta: 深層的腫塊
(3) universalis: 延著筋膜層分佈的盤狀鈣化
(4) exoskeletal: 瀰漫性分布於全身骨骼外軟組織的鈣化
有人認為鈣化是慢性發炎反應長期進行的結果。 但是目前還沒有研究證實年齡﹑種族﹑疾病嚴重程度﹑或早期積極治療是否可以影響鈣化的產生。
4. 脂肪失養症 (Lipodystrophy):
見於20-25%的病患, 主要影響上半身, 女生較多。 它可以是部分性﹑局部性﹑或全身性。 特徵是緩慢﹑漸進式﹑且對稱發生的皮下脂肪組織流失, 有時會合併多毛症﹑肝腫大﹑胰島素抵抗性﹑陰蒂漲大﹑月經不規則﹑及三酸甘油酯過高等情形。
5. 其他:
發炎反應也可以影響其他器官系統, 造成各式各樣的臨床表現, 如關節炎﹑淋巴結腫大﹑四肢水腫﹑間質性肺炎﹑心臟傳導異常﹑腸胃道病變(如蠕動異常﹑吸收不良﹑潰瘍﹑出血﹑穿孔)﹑中樞神經異常(如抽筋﹑沮喪﹑行為異常)。
疾病活性較嚴重者會有瀰漫性血管病變, 導致的症狀包括指甲床微血管擴張(nailbed telangiectasia)﹑口腔表皮細胞及皮膚皺折處梗塞(infarction)﹑指頭潰瘍﹑ 和腸胃道潰瘍。
Pm/Scl抗體呈陽性者會有竹節指(bambooing of the digits)並失去皮膚的彈性。 Jo-1抗體呈陽性者則會有機械手(Mechanic’s hands), 代表較嚴重而頑強的病程, 大人較常見。
6. 大人與小朋友（或青少年）的差異:
小朋友的皮肌炎(juvenile dermatomyositis)與大人的(dermatomyositis)差異為, 小朋友容易有皮下鈣化及關節炎的情形, 但比較不會產生惡性腫瘤。
檢查發現
實驗室檢查包括:
(1) 肌肉酵素異常增加(CK, GOT, LDH, adolase)
(2) 抗核抗體(anti-nuclear antibody): 60%的病患呈陽性
(3) 抗SRP抗體陽性代表病程會拉長, 並且時常合併肺部間質性纖維化
(4) 其他抗SSA, SSB, Sm, RNP, DNA抗體為陰性
(5) Pm/Scl抗體呈陽性者可能會有心跳加速及troponin增加的情形
(6) 紅血球沉降速率(ESR)通常正常
(7) 類風濕因子(rheumatoid factor)呈陰性
(8) X光片可用以偵測鈣化的存在與其位置
此病免疫反應受激發的指標包括週邊血液CD19+ B細胞數目增加﹑CD4+比CD8+比例增加﹑CD8+數目減少, 有三分之二的病人會出現von Willebrand factor antigen 或 neopterin增加的情形。
疾病屬於活性狀態時常常會出現骨質密度降低, 並且合併osteocalcin及維他命D降低的情形。
其它檢查:
(1) 肌電圖
(2) 肌肉切片
(3) 核磁共振攝影: 有的病人肌肉無力的情形不明顯或位置不確定, 使得肌電圖及肌肉切片難以進行, 此時可用核磁共振攝影幫忙定位。
(4) 甲溝微血管鏡 (Nailfold capillaroscopy): 是一種非侵襲性的檢查工具。 利用甲溝微血管鏡我們可以輕易地觀察末端甲溝微血管的形態並計算出其數目, 進而用以預測肌肉張力及功能﹑皮膚活性﹑和整體疾病活性。
治療新進展
在沒有類固醇可使用的時代, 三分之一的病人會有嚴重且永久的生理障礙, 三分之一的病人會死亡。 隨著醫藥科技的發達及演進, 疾病死亡率已降至1%, 而疾病活躍的時間也從三年半降到一年半, 有72%的病人完全沒有或只有極少的生理障礙。 其餘有明顯慢性病程的病人當中, 皮疹持續見於40%的患者, 肌肉無力持續見於23%的患者, 但大都輕微; 另外, 31%的病人長不高; 35%的病人需要繼續接受藥物治療。
幼年型皮肌炎的治療方式如下:
(1) 防曬油: 可防止紫外線A及B的曝曬。
(2) 維他命D: 當鈣質攝取也相當足夠時, 維他命D可幫忙修復骨質疏鬆的情形, 並減少骨折發生的頻率。
(3) Hydroxychloroquine及類固醇:
當病人只有輕微皮膚症狀時, 可使用hydroxychloroquine加低劑量口服類固醇(0.5-1mg/kg/day), 但須追蹤其日後是否有肌肉發炎的情形出現。
當病人有輕微的肌肉症狀, 可提高口服類固醇劑量至1-2mg/kg/day, 若發炎反應持續進行, 可考慮其他治療方式, 如一週一次的脈衝式靜脈注射類固醇(30mg/kg/day, 3天), 直到發炎指標完全正常化, 在無脈衝治療期間可給予低劑量口服類固醇(0.5mg/kg/day)。
(4) 免疫抑制劑: azathioprine, cyclosporin, cyclophosphamide, methotrexate
實驗室數據遲遲無法降回正常值時可使用methotrexate(15-20mg/m2); 靜脈注射類固醇及methotrexate無效時可使用cyclophosphamide(500-1000 mg/m2) 脈衝式靜脈注射; 治療後若IgG降低至300mg/dl以下, 為預防感染, 可補充免疫球蛋白IVIG (0.4g/kg/mo)。 其他難纏的病例也可考慮使用azathioprine和cyclosporin。
(5) 人類免疫球蛋白: 有類固醇依賴性﹑類固醇抵抗性﹑及產生嚴重類固醇副作用(如高血糖, 高血壓)者可考慮使用。 劑量為1g/kg/day兩天或2g/kg/day一天, 每個月打一次, 持續1-2年。 效果通常於第一劑三個月後開始顯現, 而使類固醇劑量得以降低。 當類固醇可完全停用時, 國外文獻建議可逐漸延長免疫球蛋白施打的時間 (改每六週一次共兩次, 然後每十二週一次共兩次), 最後停用之。
(6) 復健: 可增加肌力及活動範圍。 鼓勵病人多下床走動, 因為承受重量可增加骨質密度。
參考資料
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作者：陳建翰醫師
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